血清白介素-19水平与慢性阻塞性肺疾病患者临床表型、肺功能和系统性炎症的相关性研究

栏目: 

血清白介素-19水平与慢性阻塞性肺疾病患者临床表型、肺功能和系统性炎症的相关性研究

• 何军^1,2

,

• 申永春^1,2

,

• 吴艳秋^1,2

,

• 秦江月^1,2

,

• 王浩^1,2

,

• 文富强^1,2,,

通讯作者:文富强,wenfuqiang@gmail.com

• 1. 四川大学华西医院 呼吸与危重症医学科（成都 610041）

• 2. 四川大学华西医院 生物治疗国家重点实验室 呼吸疾病研究室（成都 610041）

• 收稿日期:

  2018-09-11

• 录用日期:

  2019-01-02

Column: 

Corresponding author:,wenfuqiang@gmail.com

• Received Date:2018-09-11

• Accepted Date:2019-01-02

全文HTML

• 慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种以持续性气流受限为主要临床特征，呼吸道症状反复并进行性加重的临床常见病、多发病，其高发病率、高致残率、高死亡率的特点让慢阻肺成为当前重大的慢性非传染性疾病^[1]。持续的气道炎症反应是慢阻肺发生、发展的重要病理生理特征，同时慢阻肺患者的炎症因子可以“溢出”气道至血液系统中，参与系统性炎症反应，介导全身靶器官损伤进而参与慢阻肺多种合并症的发生，加速慢阻肺的临床进程^[2-3]。临床上根据慢阻肺患者的临床特征可将其分为不同表型，其中频繁急性加重表型(急性加重次数≥2次/年)日益成为临床研究的重点^[4]。因此型患者临床治疗反应欠佳，肺功能快速下降，生活质量与运动耐量更差，住院频次与死亡率增加，患者经济负担更大、社会负担更重^[5]。研究发现频繁急性加重表型慢阻肺患者系统性炎症反应更加强烈，参与了急性加重的发生^[4-5]，如何进一步探索该表型的评估与机制已成为当前研究的热点。

  白介素（interleukin, IL）-19在生物结构上与IL-10同源，近年来的研究发现IL-19参与了多种炎症性反应进程，能促进中性粒细胞的趋化，诱导促炎症细胞因子和趋化因子的释放，参与一系列的炎症反应^[6-8]。目前有限的研究表明，IL-19在慢阻肺患者血浆/血清中的质量浓度高于健康对照，提示IL-19可能与慢阻肺发病有关^[9-10]。然而IL-19与慢阻肺患者的临床特征如呼吸困难严重程度、慢阻肺频繁急性加重表型等之间的关系尚未明确，本研究拟通过检测慢阻肺患者血清中的IL-19质量浓度，分析其和肺功能、系统性炎症反应、慢阻肺测试（CAT）评分、改良英国医学研究学会呼吸困难指数（mMRC）的关系，以及在频繁急性加重表型/非频繁急性加重表型中的差异，进一步探索IL-19在慢阻肺患者病情评估中的作用及其有关的标记物功能。

1.

对象与方法

1.1.

研究对象

• 收集2015年8月至2016年7月就诊于四川大学华西医院呼吸内科门诊的稳定期患者，所有患者均符合中国慢阻肺诊治指南（2013年修订版）诊断标准^[11]。慢阻肺患者近3月内无急性加重病史，近2周内无激素使用史。排除合并支气管哮喘、支气管扩张、纤维化等肺部疾病患者，排除合并高血压、冠心病、糖尿病、癌症、胶原结缔组织病以及终末期疾病等患者。另外同时招募在我院进行体检的健康者作为对照研究对象。本研究经医院医学伦理委员会批准﹝2007年审（270）号﹞，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2.

临床数据采集

• 所有研究对象均采集年龄、性别、吸烟史、身高、体质量、过去1年急性加重病史等基础信息，所有研究对象均采用德国JAEGER肺功能仪完成肺功能检查，收集第一秒用力呼出气容积占预计值百分比（FEV₁%pred）、第一秒用力呼出气容积/用力肺活量比值（FEV₁/FVC%），同时完成CAT评分、mMRC评分的采集。频繁急性加重表型定义为过去1年急性加重次数≥2次。

1.3.

炎症因子检测

• 所有受试者采集空腹静脉血3 mL，离心后分离血清置于−80 ℃冰箱待测。血清IL-19、C反应蛋白（CRP）、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）质量浓度采用Luminex液相芯片进行分析，试剂盒购于美国R&D公司，严格按说明书操作，患者的基础信息、疾病状态对操作者保密。

1.4.

统计学方法

• 两组计量资料对比，先进行正态性分析，符合正态性采用独立样本t检验，不符合正态性采用秩和检验，结果用$ \bar x \pm s$

  表示；计数资料对比采用卡方检验，结果以例数（百分比）表示；相关性分析采用Pearson相关分析；α=0.05。

2.

结果

2.1.

研究者基本信息和肺功能状况

• 本次研究共纳入稳定期慢阻肺患者120例（其中频繁急性加重表型患者36例），健康对照者74例。与对照组比较，稳定期慢阻肺组患者年龄更大（P<0 .05），男性比例更高（P<0 .05），吸烟史更长（P<0 .05），体质量指数更小（P<0 .05），mmrc、cat评分更高（P<0 .05），而肺功能（fev₁% pred、FEV₁/FVC%）更差(P<0 .05)。见表1。

  表 1两组患者基本信息、肺功能和血清炎症因子水平的比较

  变量	稳定期慢阻肺组（n=120）	对照组（n=74）	P
  年龄/岁	63.77±9.91	47.21±12.65	<0 .05
  性别
  男	98	36	<0 .05
  女	22	31
  吸烟史/包年	35.80±13.13	18.96±13.32	<0 .05
  体质量指数/(kg/m2)	23.03±3.74	24.59±3.65	<0 .05
  mMRC评分	1.63±1.24	0.72±0.75	<0 .05
  CAT评分	14.78±6.54	0.99±1.67	0.008
  FEV1% pred	55.72±21.53	99.22±19.01	<0 .05
  FEV1/FVC%	51.75±12.53	85.63±7.07	<0 .05
  CRP/(mg/L)	3.35±2.84	1.32±1.61	<0 .05
  IL-19/（pg/mL）	2 056.81±564.59	1 310.52±607.62	<0 .05
  TNF-α/（pg/mL）	9.53±7.49	7.07±4.37	0.004
  IL-6/（pg/mL）	8.96±5.70	3.61±3.79	0.000
  IL-8/（pg/mL）	38.16±6.14	12.31±15.09	0.000

2.2.

血清IL-19及其他炎症因子质量浓度

• 如表1所示，稳定期慢阻肺患者血清IL-19质量浓度高于对照组（P<0 .05）, 并且il-19在mmrc 0～1分慢阻肺患者血清中的质量浓度﹝（1 916.67±480.09）pg/ml﹞低于mmrc 2～4分的患者﹝（2 254.74±557.76）pg/ml﹞（P<0 .05）。另外稳定期慢阻肺患者血清中crp、il-6、il-8、tnf-α的质量浓度均较对照组高（P<0 .05）。

2.3.

IL-19与稳定期慢阻肺患者肺功能、系统性炎症、CAT评分的关系

• 对于稳定期慢阻肺患者，血清IL-19质量浓度与FEV₁% pred（图1）、FEV₁/FVC均呈负相关（r=－0.424，P<0 .05；r=－0.392，P<0 .05），与炎症标记物crp、tnf-α（图2）均呈正相关（r=0.226，P<0 .05;r=0.470，P<0 .05），与cat评分亦呈正相关（r=0.277，P<0 .01）。

  

  图 1稳定期慢阻肺患者血清IL-19与FEV₁% pred的关系

  

  图 2稳定期慢阻肺患者血清IL-19与TNF-α的关系

2.4.

IL-19及其他炎症因子在频繁急性加重表型稳定期慢阻肺患者血清中的水平

• 如表2所示，频繁急性加重慢阻肺患者血清IL-19质量浓度高于非频繁急性加重慢阻肺患者（P<0 .05）。同时，包括crp、tnf-α、il-6在内的炎症因子在频繁急性加重表型的慢阻肺患者血清中的质量浓度均高于非频繁急性加重表型患者（P<0 .05）。

  表 2炎症因子在不同表型稳定期慢阻肺患者血清中的质量浓度

  炎症因子	急性加重次数		P
  	≥2次（n=36）	<2 次(n=84)
  CRP/(mg/L)	3.99±2.46	2.41±2.65	0.005
  TNF-α/(pg/mL）	9.11±4.57	6.59±2.73	0.007
  IL-19/(pg/mL）	2 197.05±571.30	1 737.45±674.76	0.028
  IL-6/(pg/mL）	9.93±6.91.79	5.77±15.00	0.022
  IL-8/(pg/mL）	13.05±16.59	9.89±6.10	0.776

3.

讨论

• 根据当前的慢阻肺全球创议，慢阻肺患者的评估包含肺功能、呼吸困难指数、急性加重史在内的多项内容^[12]，尚缺乏单一、良好的可溶性检测指标对慢阻肺患者进行全面的评估。同时慢阻肺的发病机制复杂，其临床表现不尽一致，进而可分为不同临床表型，其中频繁急性加重临床表型慢阻肺患者生活质量欠佳、临床预后较差^[4-5]，深入探索频繁急性加重临床表型慢阻肺患者的机制有助于更好的评估慢阻肺患者，为其临床治疗决策做出更好的参考。本研究发现IL-19在稳定期慢阻肺患者血清中的质量浓度升高，与肺功能、系统性炎症有关，在频繁急性加重慢阻肺患者中的质量浓度高于非频繁急性加重患者，提示IL-19有可能成为评估慢阻肺患者气流受限严重程度、系统性炎症与频繁急性加重风险的临床标记物。

  IL-19与IL-10的结构或功能有一定的同源性，多数学者把它们归类为IL-10 超家族，IL-19具有炎症免疫调节的活性，具有多种重要的生物学功能^[6-8]。体外实验证明IL-19可诱导单核细胞产生炎症IL-6、TNF-α，促进细胞内活性氧的产生，通过诱导细胞凋亡参与炎症反应^[13]。汪建新等^[14]的研究发现，在内毒素诱导兔急性肺损伤模型中，IL-19的表达明显上调，提示IL-19可能参与了急性肺损伤的发病进程。国外研究发现5'-N-乙基酰胺基腺苷可刺激支气管气道上皮细胞产生IL-19，IL-19可进一步刺激单核细胞释放TNF-α参与到气道炎症性疾病的发病中^[15]。本研究发现IL-19在稳定期慢阻肺患者血清中的质量浓度明显高于对照者，提示IL-19可能作为炎症因子参与了慢阻肺患者的炎症反应及临床发病进程。本研究还发现IL-19在mMRC指数较高的患者中质量浓度较高，且稳定期慢阻肺患者IL-19与FEV₁% pred呈负相关，FEV₁% pred是评估气流受限的重要指标，IL-19在血清中的高质量浓度可能会加重炎症反应导致气流阻塞，使患者呼吸困难感觉明显，促发急性加重发生，提示IL-19可用于慢阻肺患者呼吸困难严重程度及肺功能损伤严重程度的评估。

  系统性炎症反应增强与慢阻肺急性加重密切相关，是频繁急性加重慢阻肺患者的重要临床特征^[4-5,16]。本研究发现包括CRP、TNF-α、IL-6在内的炎性因子在稳定期慢阻肺患者血清中质量浓度升高，并且在频繁急性加重表型慢阻肺患者中升高更加明显。TNF-α是多种细胞产生的可具有广泛生物活性的信号细胞因子，能激活中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞释放促炎症颗粒致肺组织损伤加重；CRP作为经典的炎症标记物与慢阻肺的系统性炎症、急性较重密切相关^[17-19]。本研究发现IL-19与包括CRP、TNF-α在内的炎性因子呈正相关，提示IL-19可用于评估慢阻肺患者的系统性炎症反应严重程度，持续监测IL-19有望预测慢阻肺急性加重风险，具有潜在的生物标记物功能。此外，研究发现IL-19还可以诱导IL-6、TNF-α的产生^[13,15]，提示IL-19与其他炎症因子相互作用，协同参与了系统性炎症反应，进而与频繁急性加重表型相关。本研究发现IL-19在在频繁急性加重慢阻肺患者血清中的质量浓度高于非频繁急性加重患者，进一步提示IL-19参与了慢阻肺频繁急性加重的相关分子机制，但尚需进一步研究证实。

  CAT评分可评估慢阻肺患者急性加重期或稳定期的临床症状和生活质量，评估治疗反馈^[20]。定期监测稳定期慢阻肺患者的CAT得分，有助于了解患者健康状况的急性恶化。当得分较前增加4分，可预测慢阻肺患者急性健康状况的恶化，为其临床早期干预提供证据^[21]。本研究发现IL-19与慢阻肺患者的CAT评分呈正相关，提示IL-19可用于评估慢阻肺患者的综合状态，定期监测IL-19有助于预测慢阻肺急性加重的发生，及时评估慢阻肺患者的病情变化。

  综上，IL-19在慢阻肺患者尤其是频繁急性加重慢阻肺患者的血清中的质量浓度明显升高，与肺功能、CAT评分、系统性炎症因子有一定相关性，IL-19有望成为评估慢阻肺病情的临床标记物，期待在以后的研究中进一步得到证实。

参考文献(21)